值得一提的是，研究者们还专门筛选了一种能够高效结合ASGR1蛋白的单克隆抗体分子，证实了打针这种抗体同样可以明显降低小鼠的血脂和肝脏脂肪堆积，进步胆固醇通过胆汁排泄的能力，也能够匡助这些小鼠抵挡高脂肪食品带来的高血脂风险。
而且，鉴于ASGR1靶点的降血脂机制和他汀类以及依折麦布的机制完全不同：前者是通过促进多余的胆固醇外排，而后者则是通过按捺胆固醇合成和吸收，因此理论上这些药物假如联合使用，将能够起到更明显的降血脂效果。研究者们也在小鼠模型中验证了这个预测。
固然这些研究目前只是在小鼠体内完成，但结合ASGR1基因变异在人体中的降脂效果和健康收益，确实证实了ASGR1是一个有巨大价值的降脂药全新靶点。
降脂药物开发离不开罕见遗传病研究
假如我们暂时抛开ASGR1研究的细节，对比它和其他两大类降脂药物（他汀类和PCSK9类）的异同，会看到一个非常有启发性的共性。三者都具有在大众市场上治疗高血脂、预防心脑血管风险的潜力，但它们三者的发现和成药，都离不开对罕见遗传疾病的研究。
先说他汀类药物。这类药物中的第一个——美伐他汀，是日本科学家远藤章在1970年代从一株青霉菌的分泌物中提取的，它能够有效按捺胆固醇合成途径中的限速酶，HMG-CoA还原酶的活性，因此可能用于降血脂治疗。
但假如研究仅仅停留在这一步，我们是无法在后来的历史上看到大放异彩的他汀类药物的。在真实的历史中，美伐他汀并没有被远藤章的东家、日本药企第一三共严厉对待，它实在从未真正进入大规模临床应用。除了由于动物实验中看到的一些令人疑惑的现象之外，人们当时还有一个根深蒂固的担忧：胆固醇是人体最重要的生物大分子之一，粗暴破坏其合成途径是否会带来严峻的健康风险？[8]。
在他汀类药物真正进入大规模临床应用之前，针对一种罕见遗传病——家族性高胆固醇血症的研究起到了重要的推动作用。在1970-80年代，美国德克萨斯大学西南研究中央的两位科学家，Joseph Goldstein和Michael Brown深入研究了这种疾病的机理。家族性高胆固醇血症的患者往往在幼年时期就泛起了严峻的高血脂题目，而且往往和饮食习惯无关。[9]
Goldstein和Brown意识到这类患者身体细胞的胆固醇合成途径持续保持高度活跃状态，并以此为基础，发现了人体中胆固醇合成流动的重要调节手段之一——低密度脂蛋白及其受体。
刚刚我们提到，肝脏持续不断地向血液中开释低密度脂蛋白，将胆固醇运送到身体各处。这些装载了丰硕胆固醇的微型颗粒在接触人体细胞后，可以和细胞表面的低密度脂蛋白受体结合，通过内吞过程进入细胞内部，开释出内部的胆固醇供细胞使用。显然，当来自肝脏的低密度脂蛋白较为充裕，细胞内部就不需要再进一步合成更多的胆固醇，胆固醇合成流动就会被按捺。相反，假如细胞内胆固醇合成不足，就需要更多地依靠外部胆固醇供给。这时候细胞就会制造更多的低密度脂蛋白受体，用于从血液中抓取更多的低密度脂蛋白。简而言之，外部来的多了，内部就可以少合成一些，内部合成不够了，就要从外部多来一点。这是一个简朴且实用的负反馈调节过程。
而在家族性高胆固醇血症患者体内，细胞感知外部胆固醇输入的能力被破坏了，之后研究者们进一步发现这些患者体内恰恰是低密度脂蛋白受体基因泛起了缺陷 [10]，因此不管血液中运来了多少胆固醇，细胞内部都仍旧在持续出产胆固醇，这当然造成了胆固醇的过剩和大量堆积。
在这些研究的基础上，远藤和Goldstein/Brown实验室合作，证实了美伐他汀的双重作用机制 [11]。它首先按捺了细胞内胆固醇的合成，减少了人体中胆固醇的总量；而紧接着，细胞内胆固醇水平的降低，反过来进步了细胞利用低密度脂蛋白受体吸收外部胆固醇的能力，将血液中的过剩胆固醇进一步降低了。这才完整诠释了他汀类药物的降血脂功能。
1987年，美国默沙东公司的洛伐他汀正式获批上市用于高血脂治疗。在此之后，超过10个他汀类药物陆续上市销售，三十多年里挽救的生命难以计数。而在这些刺眼成就背后，针对罕见遗传病的研究起到了难以替换的关键作用。
无独有偶，PCSK9类药物的开发也同样离不开罕见遗传疾病的研究。
2003年，就在人们已经默认高血脂市场已经被他汀类药物彻底统治的时候，法国科学家Catherine Boileau在荷兰一个大家族中发现了持续两个世纪的家族性高血脂题目，并且找到了这个家族中携带的PCSK9增强型基因变异[12]。此后不久，美国西南医学中心的Jonathan Cohen和Helen Hobbs又在另一个独立的人群研究中发现，破坏PCSK9基因功能的变异能够明显降低血脂，且不会带来健康风险 [13]。
在这些研究的基础上，人们进一步研究并理解了PCSK9蛋白的作用（主要是降低细胞表面的低密度脂蛋白受体水平，从而阻止细胞吸收血液中的胆固醇）。多款针对PCSK9靶点的全新降脂药物已经问世，并且对他汀类药物起到了很好的增补作用。特别是人群中有相称比例（10%-15%）的人无法耐受他汀类药物的副作用，尤其是肌肉系统毒性，对这群人而言PCSK9类药物的价值是难以估量的。同样，在PCSK9药物的开发历程中，针对罕见遗传疾病的研究更是起到了捅破第一层窗户纸的宝贵作用。
这一次，首先同样是在极少数人类携带者中发现ASGR1基因变异和血脂调节有关，宋保亮实验室的研究更是完整揭示了ASGR1在胆固醇外排中的作用，也在小鼠模型中证实了ASGR1抗体和小核酸药物的成药性。接下来，我们当然期待靶向ASGR1的药物也能够和他汀类药物、PCSK9类药物一样，在人类对抗高血脂的战场上大放异彩。
这更是一个当真的提醒，即便我们的目标是解决大众人群中的普遍健康题目，但我们毫不应该忽略罕见遗传疾病研究的深远影响和巨大价值。
译名对照表：
低密度脂蛋白（LDL, low density lipoprotein）
高密度脂蛋白（HDL, high density lipoprotein）
他汀（Statin）
立普妥（Lipitor，通用名Atorvastatin）
依折麦布（Ezetimibe）
胆汁酸螯合剂（Bile acid sequestrants）
列净（Liflozin）
糖基化分子（GalNac）
溶酶体（lysosome）
家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia）
美伐他汀（Mevastatin）
远藤章（Akira Endo）
第一三共（Daiichi Sankyo）
低密度脂蛋白受体（LDL receptor）
洛伐他汀（Lovastatin）
参考文献：（上下滑动可浏览）
[1] Penn Medicine. (2018, Aug 02). Statins: What You Should Know.
https://www.pennmedicine.org/updates/blogs/heart-and-vascular-blog/2018/april/statins-what-you-should-know
[2] Harvard Health Publishing. (2017, Feb 06). How it’s made: Cholesterol production in your body.
https://www.health.harvard.edu/heart-health/how-its-made-cholesterol-production-in-your-body
[3] Luo, J., Yang, H., & Song, B.-L. (2020). Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis. Nature Reviews. Molecular Cell Biology, 21(4), 225–245.
[4] Lopaschuk, G. D., & Verma, S. (2020). Mechanisms of Cardiovascular Benefits of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors. JACC. Basic to Translational Science, 5(6), 632–644.
[5] Debacker, A. J., Voutila, J., Catley, M., Blakey, D., & Habib, N. (2020). Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc: From Research to Registered Therapeutic Drug. Molecular Therapy, 28(8), 1759–1771.
[6] Nioi, P., Sigurdsson, A., Thorleifsson, G., Helgason, H., Agustsdottir, A. B., Norddahl, G. L., Helgadottir, A., Magnusdottir, A., Jonasdottir, A., Gretarsdottir, S., Jonsdottir, I., Steinthorsdottir, V., Rafnar, T., Swinkels, D. W., Galesloot, T. E., Grarup, N., Jørgensen, T., Vestergaard, H., Hansen, T., … Krarup, N. T. (2016). Variant ASGR1 Associated with a Reduced Risk of Coronary Artery Disease. The New England Journal of Medicine, 374(22), 2131–2141.
[7] Wang, J.-Q., Li, L.-L., Hu, A., Deng, G., Wei, J., Li, Y.-F., Liu, Y.-B., Lu, X.-Y., Qiu, Z.-P., Shi, X.-J., Zhao, X., Luo, J., & Song, B.-L. (2022). Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion. Nature (London), 608(7922), 413–420.
[8] Endo A. (2010). A historical perspective on the discovery of statins. Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and biological sciences, 86(5), 484–493.
[9] Nair, P. (2013). Brown and Goldstein: The Cholesterol Chronicles. Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS, 110(37), 14829–14832.
[10] Yamamoto, T., Davis, C. G., Brown, M. S., Schneider, W. J., Casey, M. L., Goldstein, J. L., & Russell, D. W. (1984). The human LDL receptor: a cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA. Cell, 39(1), 27–38.
[11] Brown, M. S., Faust, J. R., Goldstein, J. L., Kaneko, I., & Endo, A. (1978). Induction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in human fibroblasts incubated with compactin (ML-236B), a competitive inhibitor of the reductase. The Journal of biological chemistry, 253(4), 1121–1128.
[12] Abifadel, M., Varret, M., Rabès, J. P., Allard, D., Ouguerram, K., Devillers, M., Cruaud, C., Benjannet, S., Wickham, L., Erlich, D., Derré, A., Villéger, L., Farnier, M., Beucler, I., Bruckert, E., Chambaz, J., Chanu, B., Lecerf, J. M., Luc, G., Moulin, P., … Boileau, C. (2003). Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature genetics, 34(2), 154–156.
[13] Cohen, J., Pertsemlidis, A., Kotowski, I. K., Graham, R., Garcia, C. K., & Hobbs, H. H. (2005). Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nature genetics, 37(2), 161–165.
制版编纂 | 小圭月
