百年老药有望防控致命病毒，中科院团队揭示埃博拉病毒聚合酶工作机制

▎药明康德内容团队编纂

自1976年首次在非洲扎伊尔和苏丹被发现后，埃博拉病毒已在非洲肆虐了近50年，暴发过30多次，造成数万人死亡，病死率最高可达90%。至今非洲仍旧面临着埃博拉疫情暴发的危险。

好在全世界科学家对埃博拉病毒的研究始终没有停下脚步，开发能有效按捺埃博拉病毒的小分子药物一直是国际热门和难点。

本日，一支中国研究团队在顶尖学术期刊《天然》发表论文，首次解析了埃博拉病毒聚合酶的三维结构，揭示其工作的分子机制。同时，这项工作还发现了一种百年老药——苏拉明（suramin）按捺埃博拉病毒聚合酶活性的机制。

这一结果为防控埃博拉疫情提供了候选治疗方案，也为抗埃博拉病毒的药物开发提供了新的靶点和方向。中国科学院微生物研究所研究职员施一和高福为论文共同通信作者。

研究团队指出，埃博拉病毒基因组的转录与复制过程由病毒聚合酶L蛋白和其他辅助蛋白形成的复合物来共同完成。因为聚合酶复合物在不同的丝状病毒中具有高度守旧性，是非常理想的广谱性抗病毒药物开发靶点。

但无论是对现有的靶向聚合酶药物进行结构优化，仍是针对聚合酶守旧位点开发新的药物，都迫切需要弄清楚埃博拉病毒的复制机制，阐明其聚合酶施展功能的分子基础。不外，埃博拉病毒聚合酶的分子量大、不不乱、易降解，这些因素导致其三维结构的解析一直是世界性困难，从而严峻限制了靶向聚合酶的药物开发。

中国研究团队经由多年的尝试试探，此次成功表达纯化获得了埃博拉病毒聚合酶复合物蛋白（L-VP35复合物），并利用冷冻电镜技术解析其高分辨率三维结构。

▲埃博拉病毒L-VP35聚合酶复合物整体结构（图片来源：参考资料[1]；研究团队提供）

结构分析发现，埃博拉病毒的聚合酶L蛋白与VP35蛋白四聚体形成不乱的复合物，其聚合酶活性结构域和加帽结构域与呼吸道合胞病毒（RSV）和狂犬病毒（RABV）等其它同为不分节段负链RNA病毒的聚合酶结构相似，说明不分节段的负链RNA病毒聚合酶在进化过程中具有守旧性。

研究团队留意到，埃博拉病毒聚合酶的N端结构域有一个丝状病毒特有的插入结构域，并在埃博拉病毒聚合酶施展活性时是必不可少的，可成为潜伏的抗病毒药物研发靶点。

病毒聚合酶在天生子代RNA的过程中涉及多种构象变化，其中最重要的构象变化是从起始态到延伸态的转变。在这项工作中，研究职员通过改变冷冻电镜的制样前提，捕捉到了埃博拉病毒聚合酶处于延伸状态时的精细结构，并通过结构比对分析，确认了酶活中央的枢纽结构元件在延伸态时如何发生构象调整，以促进产物顺利合成。

▎药明康德内容团队编纂

自1976年首次在非洲扎伊尔和苏丹被发现后，埃博拉病毒已在非洲肆虐了近50年，暴发过30多次，造成数万人死亡，病死率最高可达90%。至今非洲仍旧面临着埃博拉疫情暴发的危险。

好在全世界科学家对埃博拉病毒的研究始终没有停下脚步，开发能有效按捺埃博拉病毒的小分子药物一直是国际热门和难点。

本日，一支中国研究团队在顶尖学术期刊《天然》发表论文，首次解析了埃博拉病毒聚合酶的三维结构，揭示其工作的分子机制。同时，这项工作还发现了一种百年老药——苏拉明（suramin）按捺埃博拉病毒聚合酶活性的机制。

这一结果为防控埃博拉疫情提供了候选治疗方案，也为抗埃博拉病毒的药物开发提供了新的靶点和方向。中国科学院微生物研究所研究职员施一和高福为论文共同通信作者。

研究团队指出，埃博拉病毒基因组的转录与复制过程由病毒聚合酶L蛋白和其他辅助蛋白形成的复合物来共同完成。因为聚合酶复合物在不同的丝状病毒中具有高度守旧性，是非常理想的广谱性抗病毒药物开发靶点。

但无论是对现有的靶向聚合酶药物进行结构优化，仍是针对聚合酶守旧位点开发新的药物，都迫切需要弄清楚埃博拉病毒的复制机制，阐明其聚合酶施展功能的分子基础。不外，埃博拉病毒聚合酶的分子量大、不不乱、易降解，这些因素导致其三维结构的解析一直是世界性困难，从而严峻限制了靶向聚合酶的药物开发。

中国研究团队经由多年的尝试试探，此次成功表达纯化获得了埃博拉病毒聚合酶复合物蛋白（L-VP35复合物），并利用冷冻电镜技术解析其高分辨率三维结构。

▲埃博拉病毒L-VP35聚合酶复合物整体结构（图片来源：参考资料[1]；研究团队提供）

结构分析发现，埃博拉病毒的聚合酶L蛋白与VP35蛋白四聚体形成不乱的复合物，其聚合酶活性结构域和加帽结构域与呼吸道合胞病毒（RSV）和狂犬病毒（RABV）等其它同为不分节段负链RNA病毒的聚合酶结构相似，说明不分节段的负链RNA病毒聚合酶在进化过程中具有守旧性。

研究团队留意到，埃博拉病毒聚合酶的N端结构域有一个丝状病毒特有的插入结构域，并在埃博拉病毒聚合酶施展活性时是必不可少的，可成为潜伏的抗病毒药物研发靶点。

病毒聚合酶在天生子代RNA的过程中涉及多种构象变化，其中最重要的构象变化是从起始态到延伸态的转变。在这项工作中，研究职员通过改变冷冻电镜的制样前提，捕捉到了埃博拉病毒聚合酶处于延伸状态时的精细结构，并通过结构比对分析，确认了酶活中央的枢纽结构元件在延伸态时如何发生构象调整，以促进产物顺利合成。