优秀的企业长什么样，成功的牛人都有哪些特质？在他们的奋斗路上，有哪些需要留意的“坑”，最重要的改变是什么？
创·问 向一些优秀的华创派、投资人、业界牛人抛出题目，也但愿分享他们的设法给你。本期主角是应世生物联合创始人、COO 曹飞。
应世生物聚焦突破和引领缺乏有效治疗方案的实体瘤耐药和转移治疗的立异药研发，其研发进度最快的立异药项目FAK（黏着斑激酶）小分子抑制剂IN10018，目前正在中美两地同步推进针对多个癌种、采用不同联合用药方案的临床试验，并分别于2021年8月和2022年4月获得了美国食物药品监督管理局（FDA）的快速通道认证（Fast-track Designation）和中国国家药监局（NMPA）突破性治疗药物认定。
成立3年多来，应世生物先后获得多家着名投资机构累计超过1亿美元股权投资，尤其在今年立异药资本寒冬的环境中，应世生物逆市完成两轮融资共计6500万美元融资。 公司近期还在计划启动新一轮融资。
肿瘤已经严重威胁到了患者的生命健康，成为全球第二大死因。跟着人口老龄化和癌症发病率的增加，新型靶向药物、肿瘤免疫等新治疗方法的研发成功，肿瘤治疗方法不断变化，肿瘤药物市场持续增长。弗若斯特沙利文猜测，2030年全球肿瘤药物市场规模约为3913亿美元左右，占总药物市场的18.8%。
在抗肿瘤斗争中，抗癌药物是重要武器。同时，耐药性也伴随着癌症治疗的不断发展，成为最大挑战之一。耐药性几乎存在于所有类型的癌症和所有抗癌药物中，包括免疫治疗、靶向治疗和化疗等。近年来，肿瘤免疫治疗领域发展迅速，PD-1/PD-L1 抗体是其中最为刺眼的新星，目前我国获批上市的 PD-1/PD-L1 抗体药物多达11款，竞争激烈。尽管如此，PD-1/PD-L1 抗体耐药却仍旧没有太好的应对手段。
大多数海内立异药公司的研发往往聚焦特定药物分子——小分子、大分子或者其他类型。应世生物则不然，公司研发聚焦的是立异药更本质的需求——疾病。公司更但愿通过转化医学等研究手段，探索肿瘤耐药背后疾病生物学机制，然后选择最合适的药物来“对症下药”。公司并不局限于只做小分子或者单抗，而是像七巧板一样，谁能针对疾病机制解决实际临床中的题目，就按照自己的思路把它加入到产品的矩阵里。
应世当前最核心的管线是 FAK 小分子抑制剂 IN10018，主要瞄准针对各类型肿瘤耐药的联合用药治疗，已经证实在包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗等诸多现有的肿瘤治疗方案中，都能带来明显协同和获益。
最初绝大多数人并不认为 FAK 靶点是个有大机会的靶点，但应世基于自身对肿瘤耐药机制的深入研究，确信这个靶点具有潜伏价值和差异化机会，几年前就开始布局深耕。事实也证实了公司前瞻的判定，今年以来，公司开始在多个在研适应症陆续收成漂亮的临床数据。不仅如此，在整个新药研发领域，FAK 靶点的热度也在快速升温。
本文中，曹飞分享了应世生物的破局之路：坚持以“Research”的立场做研发与临床，坚守“不内卷+全球化”的研发和竞争策略。在“资本寒冬”里，应世生物的价值反而凸显出来，“现在讲故事不能再支撑泡沫，大家会更关注业务、临床数据、技术的差异化等核心能力。在这些方面，无论是现阶段已有进展，仍是未来预期目标的达成，我们都是很有决心信念能够呈现给大家的。”
全文分享如下：
Q：华创资本
曹飞：应世生物联合创始人、COO
Q1：请用科普的语言先容下应世生物在做的事情。有哪些独特的立异？
曹飞：应世生物从成立之初，就瞄准肿瘤耐药，但愿解决这个目前公认的肿瘤治疗痛点。我们但愿在对耐药的生物学机制有清楚了解后，针对目标人群，研发新的工具来延长患者的生命，提供治愈的可能。全球范围内看，肿瘤耐药的目标患者人群非常大，而且现阶段始终缺乏有效的治疗手段。患者、临床医生甚至监管机构，都非常但愿工业界能够带来更多治疗选择。
什么叫做肿瘤耐药？近年来炙手可热的 PD-1 抗体， （编者注：PD-1抗体是近10年最重磅的抗肿瘤药物，2018年诺贝尔生理学/医学奖颁给了 PD-1靶点的发现者。） 2021年仅默沙东一家销售额就超过180亿美元。 许多人知道 PD-1抗体，却不知道即使是这么好的肿瘤药，只在不到三分之一的肿瘤患者能够起效，超过三分之二的患者并不能从中获益。
最初 PD-1抗体还没上市，刚在临床试验中展示出优异的治疗效果时，很多中国公司已经开始跟进，研发自己的 PD-1抗体。在默沙东和 BMS 的 PD-1 抗体获批两三年后，多家中国公司的 PD-1抗体也陆续上市。尽管如此，多年来临床数据表明，PD-1抗体依然只能在30%左右的肿瘤病人中获得应答，70%的病人基本是没有应答的，造成了“缄默的大多数”，这就是原发性肿瘤耐药。
为什么70%的人没有应答？这是应世团队一直想解决的题目。海内立异药过往Fast Follow PD-1抗体的策略，或许有但愿在之前那30%病人中获得更好应答，但解决不了70%患者的痛点。
另外一种情况是病人用药一段时间后，肿瘤得到了控制，但过段时间药又没有效果了。以卵巢癌为例，它是比较凶险的癌种，基于现有的诊断方法，差不多70%的病人一旦发现得病就是晚期。目前最好的治疗药物是铂类药物，初次用药在100人中大概有85%的人有应答，15%左右完全没有反应。考虑到安全性，假如肿瘤得到按捺，通常会停药。过了几个月之后，这个时候再用铂类药物，原来有应答的85个人，能够再次应答的人数开始减少。在多次用药之后，大部分人都会陆续铂耐药，这属于获得性耐药。在其它肿瘤药物的治疗中，也基本都会泛起这样的耐药现象。
应世感兴趣的就是解决肿瘤耐药的题目，尤其是 PD-1抗体这样重磅品种耐药的题目，让缄默的大多数能够从现有的肿瘤药物中获益。要解决这个题目，就不能只是跟随欧美公司探明的路线，而是需要从肿瘤生物学机制源头开始研究，在无人区探索，真正找到解决问题的谜底。我们比较幸运，几年探索下来，发现我们目前开发的 FAK 这个靶点，在各种类型肿瘤耐药，包括化疗、靶向治疗、放疗、免疫治疗这些耐药过程中都起到了枢纽关键作用。
现在大家也越来越意识到单药解决肿瘤复杂题目的局限性，尤其是肿瘤耐药更是如此，联合用药开始成为越来越主流的选择。假如类比，FAK 抑制剂在联合用药中，就像是 co-anchor，在这个 anchor 之上，像调和鸡尾酒一样加入其它的成分，让缄默的大多数能够从现有的肿瘤药物中获益。
过去总说中国做新药没有立异，为什么呢？由于大家没有对于疾病机制的理解，缺乏足够真正对未知困难的探索。之前的做法通常是国外团队已经找到某个靶点，海内拿回来做一模一样的东西，顺着一样的思路，验证的实验设计照抄国外，包括老鼠的模型、临床试验的设计、癌种选择和阶段划分，都是照抄。有时候是 Me-too，但有时是 Me-worse。
但是现在，Low Hanging Fruit 已经摘得差不多了。按照国外同行的方法来做，看着是相对低的研发风险，但竞争一定非常激烈，不管是仿制药、首仿、Fast Follow，都会很快卷起来。这实在阻碍了大家做药物研发的前瞻性眼光，很轻易忽略当下以及未来几年迫切的临床需求。
Q2：应世生物目前在研发的重点产品管线有哪些？研发进度如何？
曹飞：目前，我们最枢纽的管线是 IN10018，一种高效和高选择性的黏着斑激酶（Focal Adhesion Kinase，FAK）抑制剂，主要瞄准各类型肿瘤耐药的困难。从学术界到工业界，近年来都越来越正视这个靶点在各类型肿瘤耐药的相关机制中起到的作用，其中包括我们南京研发中央的很多重要工作。用流行的说法，这个靶点的“热搜程度”在快速晋升。对应世而言，比较自豪的是，我们对这个靶点，不管是机制理解仍是临床进度，基本可以说都是走在全球最前沿。
应世正在开发 IN10018 用于包括铂耐药卵巢癌、黑色素瘤、三阴乳腺癌、头颈部肿瘤、胰腺癌等多种缺乏有效治疗方案的实体瘤适应症，其中一些已经获得明确的临床验证。
具体来讲，目前在进行的首个重点适应症--铂耐药卵巢癌，这几乎是大部分卵巢癌患者最后都会面对的痛点。我们通过 IN10018 和传统化疗药物联用，目前已经完成的 Ib/II 临床数据显示，在过往尺度化疗药物基础上联用 IN10018，能够将整体反应率 ORR 从不到20%晋升到接近60%，无进展生存期PFS 目前也达到过往文献报道从未达到的时间长度。这个数据在今年美国最权势巨子的肿瘤会议 ASCO 上已经宣布，并且在2021年8月拿到 FDA（美国食物药品监督管理局）的 Fast-Track，2022年4月获得 NMPA（中国国家药监局）“突破性治疗药物认定”。 （注：快速通道资格为美国FDA加速药品研发和审评的重要审评程序，它们主要合用于治疗严峻或危及生命的疾病的立异药物。获得这些资格不仅意味着FDA对这些立异药治疗潜力的认可，也意味着医药公司可以和FDA有更多的沟通交流机会，加快整个研发进程。NMPA“突破性治疗药物认定” 旨在匡助企业与相关机构紧密合作，加速立异疗法的研发与审批，满意亟待解决的医学需求。）
按照目前进度，铂耐药卵巢癌作为我们进度最快的适应症，预计在今年下半年启动以上市为目标的关键性临床（pivotal trial），近期预计就开始有病人入组，按照计划可能在2023年底前完成这项临床后，就可以提交上市申请。
除此之外，IN10018 还有更多不同组合的临床适应症在研和预备启动，应世的第二和第三个项目，也会在今年3季度提交临床申请。总体而言，到今年年底，应世的临床管线和布局会更加丰硕。
我们的理念不是聚焦药物分子，而是聚焦疾病机制，重点就是肿瘤耐药的发病机制。我们更但愿探寻清晰关注的肿瘤耐药背后致病机制，然后选择最合适的药物来“对症下药”。所以我们的产品思路不是局限于只做小分子或者单抗，而是像七巧板一样，谁能解决实际临床中的题目，我们就按照自己的思路把它加入到产品的矩阵里。
Q3：肿瘤微环境是应世关注的领域之一，在该领域的研究应世的主要关注点在哪里？
曹飞：“肿瘤微环境”这个概念提出得比较早，其构成的维度非常复杂，但就像分子和细胞的复杂度是完全不同的，二十年前谈的肿瘤微环境和今天差距也很大。
肿瘤耐药的一种表现是纤维化，可以理解为纤维细胞把肿瘤细胞包裹起来，外面的免疫细胞、药物都进不去，这在胰腺癌、弥漫性胃癌、肝癌等难治实体瘤中非常明显。这种状况一方面会形成物理屏障，使治疗药物难以接近肿瘤，另一方面还会形成免疫耐受的微环境，使免疫治疗失去效果。
为什么许多针对这些肿瘤的药物，在体外杀伤肿瘤细胞有效，在很多小鼠模型也有效，到了人体却无效？细胞模型完全没有这种微环境造成的屏障，药物能直接作用于肿瘤细胞。绝大多数小鼠模型也是移植细胞系形成肿瘤，只有单一类型细胞形成肿瘤块，结构简朴，缺乏这种复杂的微环境，药物能够较好产生效果。但多数真实世界的肿瘤患者体内因为肿瘤微环境的存在，肿瘤组织远比这个复杂的多。
直接的挑战就是，在实验室的环境中盯着肿瘤癌细胞和正常细胞的差别，找靶点来做研发是可以的，由于细胞模型没有微环境造成的屏障，药物能够直接作用于肿瘤细胞。但是，回到人体内的环境中，肿瘤患者体内的肿瘤组织和肿瘤微环境要复杂的多，这种“物理屏障”使治疗药物难以接近肿瘤，伴随形成的免疫耐受的微环境，使免疫治疗更轻易失去效果。
应世研发布局的重要策略之一就是但愿能从打破肿瘤微环境出发，先把门踹开，结合一系列后续策略，让更多肿瘤耐药患者也能对药物产生应答，更大程度杀伤肿瘤细胞，甚至终极努力实现治愈。
Q4：目前，应世生物管线笼盖的适应症有哪些？公司在适应症的选择上有什么策略？这些适应症对应的市场机会有多大？竞品都有哪些？应世的竞争策略是什么？
曹飞：应世生物主要瞄准缺乏有效方案的耐药实体瘤治疗，重点关注包括铂耐药卵巢癌、弥漫型胃癌、三阴乳腺癌、胰腺癌等。以卵巢癌为例，90%～95%为卵巢原发性的癌，另外5%～10%为其它部位原发的癌转移到卵巢，70%的患者发现就是晚期，死亡率在妇科恶性肿瘤中居首位。中国每年的发病人数在6万人左右，死亡病例达接近3万人。
应世生物的研发策略和竞争策略，简朴来说就是“不内卷+全球化”。首先，立项时我们就会避免拥挤的赛道，不去介入同质化的竞争。以 FAK 靶点来说，最初绝大多数人不以为 FAK 是个有大机会的靶点，但是我们基于自己差异化的认知，做了许多前沿的探索，判定它是机会，也把它做成了有价值的赛道。
海内新药研发布局实在非常不平衡，过去惯用的 Fast Follow 等策略，只用简朴跟随国外路径，核心打法是“拼速度”、“赛道前三”，如今已被证实肯定会卷入拥挤的竞争。真正First In Class的立异靶点，需要从疾病生物学机制研究入手研究，挑战固然较大，却不会存在太多内卷竞争，而且临床入组、监管要求乃至后续商业化门槛，往往要宽松得多。未来进入欧美市场，碰到红海竞争的可能性更低，国际合作的机会也更多。
从全球来看，对于 FAK 靶点的研究，真正在临床研发阶段的只有两家公司，包括应世生物和另一家美国公司。应世生物的FAK抑制剂进度更快，最近就要启动以上市为目标的关键性临床（pivotal trial）。
有意思的是，今年以来，由于越来越多的新发现在凸显 FAK 靶点的价值，从专业生物医药文献搜索引擎 PubMed 搜索 Review 文章热度变化就可见一斑。FAK 最早在2010年前后，备受 MNC 关注，Review 数目快速上升；2015年，几家 Phase I 数据低于预期，此后连续3年 Review 数目大幅减少；2019年之后，学术界和工业界，也包括应世，对这个靶点又有一系列重要发现，尤其是几项非常积极的临床数据表露，FAK 靶点热度又重新回升。许多公司开始重新对FAK感兴趣，但我们已经进入到二期临床的阶段，进度上风至少是五六年的差距，临床数据更是已经展现出前所未有的上风，这些都是我们的护城河。
